Vaccinae

Por Dra. ( ICB-USP (2007) Solange Lessa*

A origem etimológica da palavra vacina vem do latim, vacca, “da vaca”ou relativo à vaca, presente na expressão latina variolaevaccinae, para descrever a doença conhecida como varíola das vacas, daí o início da história das vacinas que data de mais de 200 anos com as pesquisas empíricas e visionárias de Edward Jenner e Louis Pasteur, que por acaso também começa com uma rede de intrigas, dicotomias e fofocas entre quem é realmente o “pai” das vacinas.

Desde as primeiras vacinas, sejam baseadas em vírus ou bactérias, atenuadas onde o microrganismo encontra-se ativo, mas incapaz de produzir a doença, como por exemplo a vacina para febre amarela; ou inativadas, onde o patógeno, bactéria ou vírus capazes de causar a doença, foram cultivados em culturas microbiológicas e que não são capazes de produzir a doença, como exemplo mais recente a vacina para COVID-19, produzida pelo laboratório chinês Sinovac em parceria com o Instituto Butantã, a CoronaVac.Assim vacinas são classificadas em três grandes grupos ou gerações, em função das estratégias ou dos conceitos utilizados na preparação do princípio do ativo, e sempre cumprindo pré-requisitos elementares de segurança e eficácia, uma vacina não funciona ou não pode jamais ser liberada se esses dois quesitos não estiverem profundamente alinhados. As vacinas de primeira geração, já descritas acima.

As vacinas de segunda geração surgiram da ideia de que alguns patógenos poderiam induzir a proteção viral a partir da indução de anticorpos voltados para um único alvo, como microrganismos produtores de toxinas ou açucares presentes na superfície celular responsáveis por induzir no hospedeiro uma resposta do sistema imunológico que fosse suficiente para neutralizar e eliminar o patógeno, vírus ou bactéria, dentro deste grupo se destacam as vacinas acelulares onde se empregam os toxóides, toxinas inativadas por tratamento químico, bem como proteínas e polissacarides (açucares)como a vacina antitetânica, antidiftérica, meningite meningocócica e pneumonia. Apesar de considerada de segunda geração a vacina Engerix®(GlaxoSmithKlein) para hepatite B, é uma vacina recombinante obtida por engenharia genética, através da inserção de um gene que produz uma proteína imunogênica em um microrganismo. Por exemplo, a vacina contra a Hepatite B que contém o antígeno da superfície do vírus dessa hepatite. Já um salto para as vacinas de terceira geração, que foi descoberta por empirismo, nos anos 1990, através de ensaios onde foi possível observar a introdução de genes no hospedeiro que substituíam certos outros genes defeituosos, experimentos de clonagem celular.

A primeira tentativa de uma vacina dessas foi uma vacina de DNA (ácido desoxirribonucleico), uma molécula presente no núcleo das células de todos os seres vivos e carrega toda nossa informação genética, vírus também os carreiam, embora em uma única fita ou de DNA ou de RNA (ácido ribonucleico), é um ácido nucleico relacionado a proteínas e detalharei mais à frente. Contudo, as vacinas feitas de DNA foram decepcionantes devido à baixa imunogenicidade (poder de imunizar) gerado por elas.

Mesmo decepcionados com os primeiros resultados para vacina de terapia gênica ou de terceira geração outros estudos demonstraram que estas vacinas, podem ser instrumentos excelentes para a ativação de resposta imunológica e citotóxica para o controle de patógenos de replicação intracelular obrigatória (vírus), bem como algumas bactérias e também alguns tipos de câncer, derivando assim, a tecnologia de vacina que hoje tanto comentamos e estamos vendo ser difundida pelo mundo em tempo recorde de fase de testes, as vacinas de RNA mensageiro, um dos tipos desse ácido nucleico e também carreado em forma de simples fita pelo vírus SARS-CoV-2.

Antes de detalhar um pouco mais sobre a construção de vacinas de RNA mensageiro (mRNA), precisamos entender a fisiopatologia (modo de ação, mecanismo da doença) do vírus, para escolher se o melhor método é uma vacinação em massa com uma tecnologia ainda muito pouco difundida ou por uma antiga, mas pouco eficaz como a oferecida pela CoronaVac.

Também é muito importante salientar que estamos tratando de vacinas aprovadas sim, para teste, em caráter experimental. Portanto, interpretando a palavra experimental, se refere a experiência, ensaio, não tem nada definitivo, as fases de testagem foram todas fundidas ou reduzidas pois estamos em uma pandemia e sim, contra um vírus, que não conhecemos em sua totalidade, mas dormimos e acordamos com ele como espadas sobre nossas cabeças, já sabemos que algumas coisas não funcionam e outras devemos sim questionar, mesmo porque faltam dados.

Sabemos que o vírus é transmitido via gotículas principalmente, respiratórias, é um vírus simples fita RNA grande, envelopado, encontra-se em humanos e em outros mamíferos como cães, gatos, gado, porcos, mas também pode ser isolado em aves; causam doenças gastrointestinais, neurológicas e respiratórias. O SARS-CoV-2 foi o terceiro vírus que causou doenças graves em humanos e se espalhou globalmente nas últimas décadas, o primeiro foi o SARS-CoV (2002-2003) e o segundo foi o MERS (SíndromeRespiratória do Oriente Médio), em 2012.

O alvo do SARS-CoV-2 são células epiteliais nasais e brônquicas e pneumócitos (células pulmonares), através do pico estrutrural viral da proteína conhecida como SPIKE (S). Uma proteína de alto poder de inflamação e com alta afinidade de ligação pelo receptor da enzima conversora da angiotensina (ACE-2) e expressa pela protease transmembrana celular (TMPRSS2) presente na célula hospedeira e essencial para que o vírus seja apresentado as células linfocitárias de defesa e inicia a resposta imunológica e inflamatória. Que em prática é o que representa a grande complicação em se tratar a doença, pela consequente interferência de infiltrado celular e células da cascata coagulatória que elevam as disfunções orgânicas e contribuem para a sepse (infecção generalizada).

Assim, compreendendo a fisiopatologia da doença e comentando sobre duas das três gerações de vacinas, podemos compreender que agem, portanto, como um imitador do vírus para artificialmente causar a doença e gerar uma resposta do nosso sistema imunológico a altura para que assim toda vez que a doença estiver circulando por aí, nosso sistema natural que tem a memória da doença jogue as células de defesa e a assim a doença ocorra de forma atenuada. Sim, é assim, desde que o vírus tenha uma alta imunogenicidade. Normalmente, os vírus da família influenzae não são bons vírus vacinais, pois eles representam baixa imunogenicidade, ou seja, não sensibilizam a contento nossas células de defesa primarias, as células que se lembram que tivemos determinadas doenças como os vírus da rubéola, catapora por exemplo. Já no caso, dos influenzae, que englobam os SARS, MERS a tendência é uma inflamação mais acentuada pela proteína Spike (proteína muito inflamatória encontrada na superfície dos vírus MERS e SARS) e uma baixa imunogenicidade, visto que, temos que ser vacinados todos os anos com a vacina tetravalente (várias cepas circulantes principais do ano anterior) de vírus atenuado para gripe, e não é garantia alguma que não manifestaremos o H1N1.

Mas do que se trata a terapia gênica ou vacina de mRNA tão falada, vou usar como exemplo a Pfizer® pois ela está até melhor discutida e caso alguém tenha mais curiosidade em se aprofundar nos sites do CDC, no site ClinicalTrials.gov e na própria Organização Mundial daSaúde (OMS).

A terapia genética ou engenharia genética é uma vacina feita de um material que fica armazenado em códigos, que são os nucleotídeos combinados que quando combinados em dupla fita formam o DNA e em fita simples é o RNA, e é esse pedaço que faz um trabalho intermediário e relacionado com a codificação de proteínas e levam informações importantes do núcleo da célula onde se localiza o cromossomo até os ribossomos, que são organelas que produzem as proteínas do nosso organismo, a mesma que está guardada no código daquela fita.

A vacina “infecta” o mRNA que entra na nossa célula e procura o ribossomo e faz com que ele produza a proteína S, que é a proteína altamente inflamatória previamente mencionada e assim nosso organismo passa a produzir anticorpos para reagir a elas, a chamada reação imunológica, apresentando a proteína S aos linfócitos que são chamados de células Th ou Thelper. Contudo, esse mRNA, foi construído com uma mutação, pois não leva o código genético original da proteína Spike do coronavírus, é uma espécie demRNA mutante da proteína, onde fizeram uma série de modificações para que omRNAque é produzido no núcleo da célula hospedeira e assim seja reconhecido como parte da própria célula. Para que omRNA mutante que se aproxima do núcleo não seja rapidamente destruído, foi feito um “truque” de engenharia genética, substituindo a uracila, um nucleotídeo comum do mRNA, por um nucleotídeo artificial chamado pseudo-uridilil.

Para que esse complexo chegue em segurança no núcleo celular e não facilmente degradado as vacinas precisam de um nanomaterial, um tipo de envelope tecnológico, para  envolver o mRNA, que são partículas muito pequenas que envolvem o mRNA e tem origem em diversos materiais como lipossomoasou nano emulssificantes(gorduras), sílica (partículas magnéticas), nano partículas de carbono como as poliméricas e diméricas e no caso da vacina da Pfizer®foi utilizada nanopartícula de gordura por oferecer uma melhor durabilidade.

Para que o complexo seja carreado para dentro da célula com maior facilidade foram acoplados filamentos de polietilenoglicol, um material comumente usado em indústria farmacêutica para embalagens como tubos de pasta de dente e frascos de creme, mas ultimamente, tem sido utilizadocomo filamentos ultrananoscópicos intracelulares pela durabilidade, aumentando a capacidade de penetração na célula e, assim, despejar o mRNA no núcleo. E embora esse dado controverso, existem publicações endereçando as vacinas que foram feitas de forma muito rápidas reações alérgicas (Revista Science); os a biodisposição do nanoetilenoglicol carreando o mRNA em diversos tecidos do nosso organismo, tal como ovários, testículos e cérebro e discutem até sobre a integração viral ao nosso genoma por estas vacinas.

Com relação a consulta a bula no site do Anvisa, notei que a Pfizer® não mostra testes de segurança de genotoxicidade/carcinogenogenicidade, ou seja, sobre toxicidade genética celular em reprodução, mas pede que você utilize métodos contraceptivos por até 90 dias após imunização caso encontre-se em idade reprodutiva. Em ensaios pré-clínicos feitos em ratos, também não constam dados ou não disponibilizam na bula (não testaram) para toxidade reprodutiva. Quanto a transferência placentária da vacina ou excreção em lactantes não foi observada ou testada. Para gravidas é classificada com “B” de risco, portanto não deve ser usada por gravidas. Para trombocitopenia ou distúrbios na coagulação, deve observar cautela ou não observar vacinação; para imunocomprometidos, não foi avaliada a eficácia. E a durabilidade de proteção ou imunogenicidade está em curso. Com relação as fases de teste foram fusionadas todas as fases para 6-9 meses pré-clínicas e pós-clínicas. O mais importante, a empresa não se responsabiliza por nenhum efeito adverso não registrado em bula e/ou testado nessas fases fusionadas, como dizia a saudoso Dr. Wong, vacinas precisam de tempo para serem confeccionadas, a vacina mais rápida demorou 4 anos, foi a de caxumba, sempre vou olhar com desconfiança para essa rapidez e fusão de fases experimentais.

Além do que, na minha opinião, que é a mesma do Nobel de medicina, o Dr. Luc Montangnier, não se vacina em pandemia, por exatamente esses motivos, não temos certeza de nada, somente o pânico é seu guia; e ser cobaia de uma vacina em engenharia genética onde temos menos certeza dos resultados ainda é muito mais arriscado mas é pelo zelo e por ser pro vacina que falo tudo isso, por desejar muito vacinas competentes e funcionais e não vacinas que não cumpram minimamente seu papel. Pois em entrevista o presidente do CFM, Dr. Mauro Ribeiro, disse que a justificativa para ainda precisarmos manter distanciamento e mascaras se deve: ”porque existem vacinas que são esterilizantes, e estas são vacinas não esterilizantes”.

Com todas as escusas ao presidente do CFM mas vacinas não esterilizantes, não são vacinas, são testes; e pior vai, novamente de encontro com uma das opiniões que mais respeito e acato de um dos virologistas que trabalhou por anos na Fundação Gates e participou de várias plataformas vacinais dentre elas, o vírus Ebola, o Dr. Geert Vanden Bossche, que diz numa de suas melhores entrevistas que estamos “treinando nossos corpos para torna-los preguiçosos com estas vacinas de mRNA”, que além de tudo não estão cumprindo o mínimo de seu papel que é imunizar, pois temos dados que não estão sendo publicados que a cura está sim sendo pior que a doença.

Todavia, para terminar meus argumentos, são vacinas experimentais, cujos resultados ainda, no caso desta da Pfizer® somente serão publicados em 2023, estão no site ClinicalTrials.gov. E assim, como Dr. Alessandro Loiola, também gostaria de algumas respostas urgentes com relação a estas vacinas experimentais: “1) Quantos efeitos colaterais das novas vacinas ocorreram no Brasil? 2) Quantos óbitos potencialmente associados? 3) Quantas dessas pessoas pegaram a doença?; 4) Quantas adoeceram e morreram?; 5) Quantos por cento do total de óbitos correspondem a pessoas vacinadas e não-vacinadas?”     

E para terminar quero citar uma fala que simplesmente representa muito do que vamos ainda passar nesse estado de coisas que estamos vivendo e que não nos damos conta pois perdemos a chance e oportunidade de raciocinar e foi dito pela Dra. Ludmila Lins Grilo, apenas vou parafraseá-la, quando nos curvamos a esse estado de coisas, a essa fraqueza, a essa pressão social para sermos aceitos, é isso que está nos colocando dentro a este tipo de manipulação e ditadura sanitária e consequentemente nos dividindo entre superiores (cobaias) e inferiores (questionadores). Paz e Bem.

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*Biomédica com Mestrado em Micro-Imunologia UNIFESP (2000). Doutoramento em Ciências ICB-USP (2007) diagnóstico microbiológico de áreas portuárias, pesquisa de bioindicadores de contaminação de origem fecal, total e de microrganismos patogênicos e bioinvasores da fauna marinha. Especialização (MBA) junto ao Departamento de Avaliação de Impactos Ambientais da Companhia Ambiental do Estado de São Paulo (CETESB)/Secretaria do Meio Ambiente do Estado de São Paulo (SMA) junto à Capacitação Gerencial de Apoio à Implantação de Novos Processos (2009); professora convidada da Faculdade Oswaldo Cruz (2010) para ministrar o módulo “Tópicos Analíticos em Biologia Molecular” dentro do curso de Pós Graduação em Biotecnologia de Alimentos, Biocombustíveis, Biofármacos e Meio Ambiente. E Pós-doutoramento no Instituto de Química da Universidade de São Paulo (IQUSP) em projetos de linha de pesquisa em Bioquímica e Epidemiologia Molecular.

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